Il museo, presso il Palazzo dell'Arengario, mostra al pubblico circa 400 opere selezionate tra le quasi 4.000 dedicate all'arte italiana del XX secolo proprietà delle Civiche Raccolte d'Arte milanesi.
La trasformazione del Palazzo dell'Arengario in Museo del Novecento, a cura di Italo Rota e Fabio Fornasari, si è posta quale obiettivo l'organizzazione all'interno del contenitore storico di un sistema museale semplice e lineare, che permettesse di ottimizzare l'utilizzo degli spazi e di restituire un'immagine forte e attraente all'edificio. Nello spazio verticale della torre, è stato inserito un sistema di risalita verticale con una rampa a spirale che dal livello della metropolitana raggiunge la terrazza panoramica affacciata su piazza Duomo. 
Il percorso espositivo prende le mosse da Il Quarto Stato di Giuseppe Pellizza da Volpedo (1898-1902) fino all’Arte povera.
La prima sala è dedicata alle avanguardie internazionali, con opere di Picasso, Braque, Kandinsky.
Il percorso prosegue con Umberto Boccioni e i futuristi: se del primo il museo ospita la più ricca collezione al mondo, del futurismo raccoglie opere molto famose di Giacomo Balla, Carlo Carrà, Ardengo Soffici, Mario Sironi, Achille Funi e Gino Severini.
A seguire due salette monografiche dedicati a Giorgio Morandi, Giorgio de Chirico e Arturo Martini per arrivare alle sale dedicate all’arte tra le due guerre con il Gruppo di Novecento, l’arte monumentale, l’astrattismo degli anni trenta, rappresentato da un importante nucleo di gessi di Fausto Melotti e dalle opere di Soldati, Manlio Rho, Mario Radice e Carla Badiali. Si giunge quindi in sala Lucio Fontana, del quale sono presenti una serie di concetti spaziali.
Seguono opere informali degli anni cinquanta e sessanta, includendo anche una piccola sala dedicata a Piero Manzoni e Azimuth, dopo la quale il visitatore ha modo di accostarsi alle forme d’arte dei decenni successivi: dagli ambienti del Gruppo T, alla pittura analitica milanese, la sala dedicata alla pop di ascendenza romana, una monografica dedicata a Luciano Fabro, per finire con le installazioni dell’Arte povera.