Figlio di Pio Piacentini, seguì le orme del padre architetto. Viaggiò molto in gioventù, ottenendo una formazione europea che lo portò vicino alle soluzioni dello Jugendstil tedesco e della Secessione viennese, come dimostrò nel Teatro Corso in piazza San Lorenzo in Lucina a Roma. Tra il 1922 e il 1927 progettò il nuovo centro della città di Bergamo. Nel 1929 venne nominato da Mussolini dell’Accademia d’Italia, finalizzata a riunire i principali intellettuali italiani, naturalmente favorevoli al regime. Da quel momento in poi gli si aprirono le porte ai progetti più importanti dell’epoca: la Città universitaria della Sapienza di Roma (1935) e l’EUR, il quartiere monumentale ideato per l’Esposizione Universale del 1942.
Dopo la caduta del fascismo e la fine della guerra, Piacentini mantenne la cattedra di professore di Urbanistica alla Sapienza fino al 1955, e come tale fu il responsabile del piano regolatore di Bari (1950) e membro della commissione urbanistica per quello di Roma (1956, poi adottato nel 1962). Nel 1960 completò la ristrutturazione del Teatro dell’Opera di Roma e progettò, in collaborazione con Pier Luigi Nervi, il Palazzo dello Sport per le Olimpiadi di Roma.